葡萄牙人是如何在澳门定居下来，有不同的说法。一种说法是葡萄牙人借口船舶进水，需要暂借地晾晒货物，向广东海道副使汪柏行贿，获准上岸，后来便有借无还；另有一种说法是，因澳门海盗很多，广东官员知道葡萄牙人骁勇善战，所以请他们来剿灭海盗，条件便是准许他们在澳门居住，这其实是葡萄牙人自己的看法；还有一种说法是，明朝自身也需要对外贸易，澳门在当时只是一个偏僻的小岛，远离广州这个中心城市，允许葡萄牙人在这里进行贸易，无关大局，所以葡萄牙人才能在明政府的默许下在澳门存在。不管怎么样，葡萄牙人在东亚找到了一个立足点。很快地，形成了以澳门为转运中心的几条重要航线，其中以澳门—果阿—欧洲的航线最为重要。这条航线上通行着载重量1000吨～1500吨的大船，将中国的货物经果阿运到欧洲，再把欧洲的货物运到澳门，然后再换乘小船运往广州。欧洲的货物获利有限，中国货物大受欢迎。澳门自1553年以来，一直被当做租借地供葡萄牙人居住，明政府采取“建城设官而县治之”的方针，规定澳门由香山县管辖，因澳门又是港口城市，具体负责人是广州海道副使。明政府设立了行政、司法、海关、军事等机构对澳门实施全方位的管理。1582年，葡萄牙人获得两广总督保证，只要葡萄牙人服从大明朝的法令，就可以继续在澳门住下去。只是到了1849年，葡萄牙趁清政府鸦片战争战败之际，想乘势割占澳门，于是封闭海关，驱逐清政府派驻在澳门的官员，向当地居民征税，停止向中国交纳地租，还不断用武力向清政府施加压力。此后葡萄牙多次向清政府提出订约要求，想把这种状况用法律的形式固定下来，以防其他列强染指，但均被拒绝。在19世纪80年代中国的边疆危机中，英国人深恐葡萄牙人将澳门转让给法国人，致使出现与香港相抗衡的法国殖民地，因此开始对中葡订约一事进行干预。1887年12月1日，在英国的干预下，清政府与葡萄牙签订了《中葡友好通商条约》，葡萄牙人获得了在澳门的种种特权，澳门沦为了葡萄牙的殖民地。